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人民日报健康客户端 | 从“无”到“有”的20年,首款国产减重原研药批了!
2023年08月10日

人民日报健康客户端  记者 谭琪欣


“批了!”7月27日傍晚,一则关于“国内首款减重原研新药获批”的消息刷屏了左亚军的朋友圈。当天,国家药品监督管理局官宣,澳门新葡平台网址8883申报的贝那鲁肽注射液超重/肥胖适应症上市许可申请获得批准,这也是全球首个氨基酸序列与人源完全一致的GLP-1类药物。


左亚军是澳门新葡平台网址8883的总经理,也是贝那鲁肽项目的研发负责人。“心里的一块石头终于顺利落了地。”8月3日,左亚军接受人民日报健康客户端记者采访时语气仍难掩振奋,为了这一天,她和团队已经准备了20年。

 

这一消息无疑为已经足够火热的“减重药物”赛道添了一把新柴。围绕这一领域布局的药企已激增至40家,眼下终于有一家中国药企顺利着陆。就在业界讨论得热火朝天之际,左亚军却更忙了,她的手机几乎24小时在线,不敢错过任何一条信息,“获批之后我们第一时间启动了相应的预案,研发、生产和市场部门有了一个新的共同使命:尽快将药品安全地送到患者手中。”


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左亚军(中)正在实验室跟团队讨论试验数据。受访者供图


“我们不能没有一款中国原创的减肥新药”

 

不为外界所知的是,贝那鲁肽减肥潜力的发现其实是一个“意外”,在这之前,贝那鲁肽曾是我国糖尿病领域第一个创新生物药。从“降糖1类新药”到“减重原研新药”,贝那鲁肽研发的20年,恰是中国创新药从“无”到“有”发展史的一个注脚。

 

上个世纪90年代末,国内药企均以做仿制药为主,要做研发周期长、投入资金大、临床研究颇为苛刻的创新药,是很多药企不曾尝试过的路径。是继续随仿制药的大流,还是做“无人区”的探路者?

 

“当时,国内的糖尿病患者就已开始呈现逐年上升的趋势,但是并没有国产的创新药可以为患者提供更优的选择。同一阶段,全球的科学家对于GLP-1多肽类激素的研究刚刚起步,但已经对这一类药物的降糖效果寄予厚望。既然国外药企能做出他们的创新药,那我们不断努力,是不是也可以做出自己的创新药?”谈及开发贝那鲁肽的初衷,左亚军回忆起公司最早一批科学家的梦想,在这一背景下,不到10人的研发团队毅然启动了贝那鲁肽创新药项目。

 

“只能成,而且一定要成”,寄托了一家初创生物药企对于前途命运所有期待的贝那鲁肽,历经了将近17年,于2016年12月才获批于我国上市,用于治疗2型糖尿病。

 

“我们一开始并未特别留意贝那鲁肽的‘减重’数据,直到贝那鲁肽作为降糖药物上市之后,其减重的口碑开始在医生群体中传开来,我们才真正开始关注这款药物在糖尿病合并肥胖人群中的减重效果,以我们搜集到的药物上市后不良反应为例,来自临床医生较多的反馈恰恰是‘减重’。”左亚军向记者回忆。

 

作为国内顶尖的内分泌临床专家,解放军总医院内分泌科主任医师母义明也在临床使用过程中,偶然发现了贝那鲁肽在2型糖尿病伴肥胖的患者中明显的减重作用。“这完全出乎了我们的意料。”


但在那个时候,“减重”对于生物制药行业而言,尚不属于入流的“适应症”。左亚军提到,当时,中国真正意义上的创新药企凤毛麟角,而且目光几乎都集中在肿瘤、自身免疫疾病等重大疾病适应症上,‘肥胖’在人们的眼里不算疾病,即使放眼全球,世界范围内获批的GLP-1类减肥创新药也仅利拉鲁肽一款。

 

国人肥胖带来的疾病负担究竟是多少?新适应症的开发势必意味着数年数亿资金的投入,对于还处在巨大研发投入期的澳门新葡平台网址8883而言会不会是一场更大的冒险?来自真实世界的数据给了左亚军答案。

 

2014年4月,知名医学杂志《柳叶刀》发表了全球成年人体重调查报告,科学家在历时40年对1920万受调查成年人的体质指数(BMI)进行趋势调研后发现,中国的肥胖人口已经列首位,拥有4320万肥胖男性和4640万肥胖女性,分别占全球的16.3%和12.4%。原国家卫计委2015年发布的《中国居民营养与慢性病状况报告》也显示,肥胖问题正在给全民健康带来前所未有的威胁,不论成人还是青少年,中国的超重肥胖增长幅度都高于发达国家。

 

与之相对应的是,我国的减肥药市场几乎空白。曾经当红的减肥药西布曲明因可能增加严重心血管风险被禁用,奥利司他仿制药作为国内唯一获批的减肥药,药效却并不理想。

 

“我们不能没有一款中国原创的减肥新药。”左亚军回忆,2018年中旬,他们再次选择了“无人区”,贝那鲁肽国内减重适应症项目正式启动。



“一段一起摸着石头过河的旅程”


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澳门新葡平台网址8883研发人员正在观察药物试验情况。受访者供图


但减重适应症的开发并不如想象中容易,最大的阻力来自于缺乏可借鉴的经验和指南。彼时,国内并无获批的减重新药,关于单纯性肥胖的体重控制创新药的审评规则也尚未出台。

 

这一类型药物临床试验究竟应该如何设计?需满足哪些评审要求?左亚军和团队带着重重疑问,在向药监部门递交了全国首个减肥药临床试验申请的同时,也传达了沟通的需求。

 

随后,药监部门迅速做出了反馈,2018年7月6日,首次围绕减重创新药物的专家评审会在北京召开,来自国内最顶尖的内分泌临床专家、统计专家以及监管部门共同确定了初步的减重药物评审原则,也为贝那鲁肽减重临床研究的开展搭好了框架——对于减重药物,除了在疗效方面需达到明确的终点,还需重点考察对其他器官的不良影响,“安全性”被着重强调。三年后,这些原则一一被写进了全国首个《体重控制药物临床试验技术指导原则》中。

 

“减重药物的作用机制主要是通过作用于下丘脑,增加饱腹感、减少饥饿感,抑制胃肠道蠕动和胃酸分泌,延缓胃排空,减少能量摄入。但下丘脑是调节身体运动、生理功能和情绪等活动的核心中枢,与内分泌系统、心血管系统和情绪反应密切相关。这就导致了使用减肥药极有可能会干扰人体内分泌激素的正常分泌,干扰心血管系统和情绪反应。”母义明提到。

 

近年来相继撤市的多种减肥药物暴露出可导致成瘾性、依赖性、增加心血管安全性风险、患癌症的风险和对患者身心健康的影响等。母义明进一步解释,而贝那鲁肽作为首款完全人源的GLP-1受体激动剂,意味着它与人体天然的GLP-1氨基酸序列完全相同,可模仿人体中脉冲式的激素分泌模式。“人身体里的激素分泌是脉冲式的,比如吃饭的时候血糖比较高,不吃饭的时候就比较低,很多人担心GLP-1打到身体里如果无法和人的正常生理活动完全吻合,可能会带来身体机能的紊乱,从这个角度,与人的正常生理活动基本吻合的贝那鲁肽,安全性完全经得起考验。”

 

据2018年发布的一项贝那鲁肽真实世界研究结果,314名患者使用贝那鲁肽治疗三个月后,体重下降平均值10.05kg,腰围下降平均值9.83cm。但这还不够,贝那鲁肽是否在更广泛的肥胖人群中有效,仍需要更具信服力的证据。2019年5月,贝那鲁肽减重三期临床研究正式启动,全国共35家研究中心参与,预计纳入423例超重/肥胖成人受试者。

 

“新药研究遇上疫情,不得已往后延了大半年,如果不是35个临床中心的医务人员的配合和对国产新药的信心,试验的顺利完成几乎是不可能的任务。”作为临床试验牵头人,母义明对于项目开展期间的“难”至今印象深刻。

 

据母义明叙述,35个中心相继面临了受试者脱落、依从性降低以及药物冷链物流受阻等问题,“一个完整的研究中,如果病人的退出超出了预期范围,整个投入都将打水漂。为了及时解决不同的中心面临的难题,我们那段时间和临床研究者、发起方以及CXO机构频繁召开线上碰头会,除了尽最大努力给医生们提供解决方案,讨论数据之外,还要给他们加油鼓劲,事项繁杂,任务重,团队都是没日没夜地连轴转。”

 

2022年3月,基于贝那鲁肽减重适应症三期临床研究展现的积极结果,特别是安全性方面的优势,澳门新葡平台网址8883正式递交了国内首个药物超重和肥胖适应症的上市申请。对于减重人群尤其关注的停药复胖问题,贝那鲁肽反弹率仅约为0.78%,远低于全球已上市的其他GLP-1减肥药物。

 

药监部门对于‘首款’药物历来比较谨慎,作为一款全新的国产减肥药,安全、有效、质量可控始终是备受关注的焦点。在左亚军的印象中,围绕“贝那鲁肽对中国肥胖人群的作用”这一问题,双方以电话、邮件、沟通窗口、电子递交等形式进行了无数次沟通,大到安全有效性数据的统计结果,小到说明书中的数据是以文字呈现还是表格呈现。

 

“这是一段我们一起摸着石头过河的旅程。”左亚军感慨道。

 


减肥药市场“百花齐放”,临床需求亟待满足

 

2023年5月22日,左亚军对这个日期记忆犹新。

 

“我正在外地出差,注册部门的同事一早收到了贝那鲁肽的新药上市申请技术审评完成的进度更新,他第一时间就给我截了个图。我一下子就懵了,难以置信这个好消息居然来得这么快,继而整个人无比亢奋、清醒,开始在房间里又叫又跳,久久难以平静。”左亚军告诉记者,“这种感觉真的就像自己的孩子出生了。”

 

那一天之后,左亚军和团队的每一个成员都很清楚,他们的最后一公里即将跑完。


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贝那鲁肽生产车间。受访者供图


与此同时,肥胖人群数量仍在递增。根据《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》最新数据,按照绝对的人口数来计算,全国已经有6亿人超重或肥胖。其中,我国的成人中已经有超过1/2的人超重或肥胖,19%的6-17岁儿童和青少年、10.4%的6岁以下儿童存在超重或肥胖。

 

“一胖百病生。”随着医学界对“肥胖”所引发的疾病风险认知持续深入,减肥药的风口如期而至。与7年之前无人问津的局面截然相反,记者根据各药企以及药审中心官网数据查询发现,目前国内除了已获批减肥适应症的奥利司他仿制药及利拉鲁肽仿制药之外,信达生物、民为生物、豪森药业等超40家企业均在开发药物的减重适应症。

 

“当前对于肥胖或超重人群,临床仍以生活方式干预为主,但单靠这一方式难以产生明显的长期的获益,临床长期存在巨大的未被满足的需求。”作为一名临床医生,母义明对如今减肥药市场的“百花齐放”倍感欣慰,在他看来,首款国产减肥新药的获批具有划时代的意义,接下来,一定会涌现出越来越多的新药、好药。

 

但市场是否真的需要这么多减肥药?左亚军对此不置可否。“短期来看,减肥药市场当前面临的主要问题是供应不足,充分的竞争有利于解决这一问题,并进一步提升药物的可及性。但长期来看,市场需要的始终是一个聚焦临床需求的‘最好’的解决方案,而不是一堆同质化、过度竞争的方案。”

 

无论如何,在贝那鲁肽减肥适应症获批的今天,中国创新药的环境已经不同。“20多年前,贝那鲁肽刚立项那一会儿,我们出去开会时发现大家手上的项目都以仿制为主。后来,大家逐步做一些局部的创新,也就是Me-Better,每个人的项目虽然有点不同,但大体一致,只能拼速度。”左亚军历经了整个创新药行业从‘无’到‘有’,在她眼里,从全行业来看,现在中国的药企已经在做真正的有差异性的创新药物。

 

如无意外,九月份全国各地的患者就能凭医生处方用上减肥版的贝那鲁肽。未来,无论是贝那鲁肽新适应症拓展,或是更多的新药研发上市,左亚军们仍将站在一起为中国制药正名,为中国患者人群谋福利。




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